米诺环素主要用于痤疮治疗，在支原体脑炎也有应用。所以除了皮肤科外，其他科室也可能遇到米诺环素用药问题。米诺环素致迟发型药物热较少见，这里提供一个病例。

这个病例的前半部分是肺炎支原体脑炎的诊治，后半部分主要是在肺炎支原体脑炎治疗中米诺环素致迟发型药物热的病史以及讨论。

地点：某区域性儿科医疗中心神经内科

患儿女，6岁，因“发热、咳嗽17d，呕吐、腹痛5d，行走不稳、嗜睡3d”于年1月21日入院。

平素容易患“呼吸道感染”。17d前受凉后出现发热、咳嗽，最高体温不详，拟诊大叶性肺炎，给予“阿奇霉素、头孢类抗生素”等药物治疗效果不佳。医院，行纤维支气管镜检查无特殊，给予“头孢噻肟”治疗，发热停止。5d前进油腻食物后出现腹痛、呕吐，伴乏力、不能站立，精神萎靡，治疗效差。3d前出现坐立及行走不稳、嗜睡，不能从平卧位坐起，无复视及视物不清。

查体：血压/86mmHg(1mmHg=0.kPa)，体温36.5℃，心率次/min，呼吸26次/min。发育正常、营养中等。肺心听诊无异常，腹部触诊无异常。神经系统查体：嗜睡，言语流利，记忆力、计算力、定向力均正常。双侧瞳孔等大，直径约3.0mm，对光反射灵敏，双侧眼球运动无异常，双侧额纹无变浅，眼裂等大，口角无歪斜、鼓腮无漏气，声音无嘶哑、饮水无呛咳，伸舌居中。四肢肌张力稍低，肌力5级，腱反射(++)，双侧巴氏征阴性。深浅感觉无异常。双侧指鼻试验欠稳准，双侧跟膝胫试验欠稳准，Romberg征睁眼、闭眼均不稳。颈软，布氏征、克氏征阴性。

院前辅助检查：头颅MRI平扫：脑实质未见异常信号。胸部CT平扫：双侧中下肺斑片状低密度影。脑电图：双侧半球弥漫性慢波增多。血白细胞10.15×10^9/L，中性粒细胞比率0.，尿比重≥1.，酮体2+。粪便白细胞1～3个/HP。乳酸脱氢酶U/I.，淀粉酶U/L，胆碱酯酶、肝功能、肾功能、电解质、葡萄糖均正常。肝胆胰脾腹腔及阑尾、心脏彩超、腹部平片和心电图均未见明显异常。

血清肺炎支原体-IgM阳性，咽拭子PCR肺炎支原体阳性，血清和脑脊液抗GQIb-lgM阳性。咽拭子PCR检测常见病毒均阴性。血清梅毒螺旋体、乙肝五项、丙肝抗体、艾滋病抗体均阴性。脑脊液常见病毒均阴性。血清清和脑脊液白身免疫性脑炎抗体(抗NMDA受体、AMPAI型和AMPA2型受体、LGll受体、CASPR2受体和抗GABAB受体抗体)均正常。复查头颅MRI(图1A和B)和胸部CT平扫均未见异常。

图1头MRI-FLAIR未见异常信号A.小脑及脑于未见异常信号；B.大脑半球未见异常信号，脑沟脑回显示清楚

年1月26日和2月3日神经传导速度、H反射和F波：四肢神经CMAP波幅降低，传导速度减慢(2月3日复查双胫神经、左腓总神经CMAP波幅较前明显上升)。双上肢神经SNAP波幅降低，传导速度减慢；双腓肠神经传导速度减慢，双正中神经F波潜伏期延长，出现率下降(2月3日复查F波潜伏期较前有所缩短)；双尺神经、双胫神经F波潜伏期延长，出现率正常；双胫神经H反射潜伏期延长，波幅下降。年2月3日双面神经传导未见异常，双侧瞬目反射各波潜伏期均延长。年1月25日和2月3日分别行腰穿脑脊液检查压力均正常，颜色均无色、透明、无凝块、潘氏实验阴性，白细胞数7×10^6/L、4×10^6/L，红细胞数0×10^6/L、4×10^6/L。糖、氯化物和蛋白定量均正常，抗酸染色剂墨汁染色阴性、细菌培养阴性。

诊断：肺炎支原体感染后Bickerstaff脑干脑炎。

治疗方案：

给予静注免疫球蛋白1g/（kg·d）连用3d，甲泼尼龙注射液1mg/（kg·d）连用3d，同时辅以营养神经药物、康复的综合治疗。

在抗菌素治疗方面，阿奇霉素治疗1周后改为口服米诺环素治疗，口服米诺环素治疗共20天（跨度为出院前后）。

经治疗后，患者临床症状明显好转，嗜睡和共济失调减轻，于年2月4日出院。

问题1

肺炎支原体感染常用阿奇霉素，为何在这例患儿使用米诺环素？

对于肺炎支原体肺炎的治疗常规选用大环内酯类药物，但是对于肺炎支原体脑炎的治疗，由于大环内酯类药物通过血脑屏障的能力较弱，所以把大环内酯类药物作为首选药物。

这种治疗选择也存在争议。有学者认为，肺炎支原体感染导致脑炎时肺炎支原体并不一定需要出现在发病部位，而当呼吸道内的肺炎支原体被消灭时，由肺炎支原体感染引起的自身免疫反应也会减弱消失，所以，治疗肺炎支原体感染导致脑炎的药物是否具有很强的通过血脑屏障的能力可能并没有很大的意义。

但在另一方面，肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药性正在升高，在数个病例中应用大环内酯类药物治疗肺炎支原体脑炎疗效不佳时，选用其他抗生素疗效明显。如喹诺酮类、四环素类等，在儿童和成人应用均取得较好的治疗效果。提示对严重的儿童肺炎支原体脑炎，在大环内酯类药物未取得明显疗效的情况下，可以尝试其他抗生素，即使此抗生素不是儿科常用的抗生素。

米诺环素在支原体脑炎的临床应用也有文献报道，如下。

KumarR,BasuA,SinhaS,etal.RoleoforalMinocyclineinacuteencephalitissyndromeinIndia-arandomizedcontrolledtrial.BMCInfectDis.;16:67.

继续病例介绍

米诺环素用药第19天（出院后第4天）出现发热（38.3℃）伴皮疹，再次来诊。患者家长自述，患者白天出现低热，夜间体温上升，最高达39.2℃。再次收入院。

入院后，考虑发热可能是药物热，停药并完善检查，以排除药物超敏反应综合征（DRESS综合征）的可能。血常规WBC3.4×10^9/L，中性粒细胞0.58，嗜酸粒细胞0.11，中性粒细胞计数1.9×10^9/L，嗜酸粒细胞计数0.36×10^9/L，CRP11.3mg/L；ESR86mm/1h；PCT0.08μg/L。血清丙氨酸氨基转移酶增高（85，参考值0-40）。

问题2DRESS综合征诊断标准是什么？

通过评分系统，尚不足诊断为DRESS综合征。

停药后48h患者体温下降至36.8℃。1周后复查，WBC9.8×/L，中性粒细胞0.70，嗜酸粒细胞0.04。

年9月16日电话随访患者无任何临床症状，如同龄儿童恢复正常上学和玩耍。

临床研究思维扩展

病例报告层次：上面展示的是《米诺环素在支原体脑炎治疗中的应用及迟发型药物热》的病例文献。

临床应用研究层次：通过文献汇总，就达到临床经验交流的层次，对疾病认识更为深入，临床特征反映更为系统，诊治情况更为全面。

论著层次：有皮肤科医生研究了药物解毒的遗传多态性（谷胱甘肽S-转移酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶）。下面就是米诺环素药物过敏反应的药物代谢酶基因多态研究结果部分展示。

本例提示

☆如果患者原发疾病好转，而体温升高或体温下降后再度升高，找不到引起发热或发热加重的确切病因时，应首先考虑药物热的可能。该例发热与服药时间明显相关，停药后未再出现发热，符合药物热特点。

☆对于药物使用数周、数月，甚至几年，在继续用药或短暂停药后复用出现的发热，要考虑迟发型药物热。

[1]王永进,张霞,何钢.氯吡格雷致迟发性药物热一例报告[J].临床误诊误治,,26(4):.

[2]陈亮,邓韵,邓国宝,等.哌拉西林-舒巴坦联合左氧氟沙星致迟发型药物热1例[J].中国执业药师,,13(8):51-52.

☆通过该例的简单文献回顾，米诺环素在支原体脑炎应用的报道文献不多。这方面有待更为专业的解释。

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